Больше = Лучше: Исследования с ритуксимабом зарождают надежду для пациентов с синдромом хронической усталости (More Is Better: Rituximab Trial Boosts Hopes for Chronic Fatigue Syndrome)

http://simmaronresearch.com/2015/07/more-is-better-rituximab-trial-boosts-hopes-for-chronic-fatigue-syndrome/

«Я снова была полна сил. Внезапно я опять могла вести социальную жизнь. Могла поработать, прийти домой, поесть и чувствовать себя неугомонной», — участник исследования с МЭ/СХУ.

История с ритуксимабом началась в 2005 году, когда двое норвежских онкологов, Fluge и Mella, заметили, что некоторые из их пациентов с раком и синдромом хронической усталости чувствуют себя лучше при приёме лекарства ритуксимаба. Можно сказать даже намного лучше. Не только рак переходил в ремиссию, но и симптомы синдрома хронической усталости.

В этом исследовании Fluge и Mella изменили изначальный план лечения для получения более мощных и долгосрочных результатов. Спустя 11 лет, одно исследование серии случаев и ещё одно исследование Fluge и Mella не просто лечат пациентов с МЭ/СХУ ритуксимабом, но активно меняют формулу, чтобы достичь длительной ремиссии у респондентов и вызвать ремиссию у устойчивых к лечению пациентов.

В изначальном, опубликованном в 2011 году, исследовании с Ритуксимабом Fluge и Mella дважды (с перерывом в две недели) ввели 30 пациентам с синдромом хронической усталости ритуксимаб, и наблюдали за ними 12 месяцев. Три месяца не было никаких доказательств, что лекарство работает, но спустя 6-12 месяцев 2/3 участников отреагировали, и некоторые довольно сильно. Годы инвалидности и боли словно испарились, потому что некоторым пациентам удивительным образом удалось вернуться к нормальной жизни.

Однако многие из респондентов после пережили релапс. В этом исследовании Fluge и Mella постарались что-то изменить. Они давали ритуксимаб 29 пациентам с МЭ/СХУ чаще и дольше, а затем наблюдали их также более долгий период.

Ритуксимаб.

Ритуксимаб провоцирует B-лимфоциты к самоуничтожению, связываясь с рецепторами CD20. Также повышается вероятность, что они будут уничтожены под действием «естественных киллеров».

Изначально появившийся и одобренный управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов для лечения рака (лимфомы), ритуксимаб также одобряется в качестве средства борьбы с ревматоидным артритом и недокументированно используется для лечения рассеянного склероза, красной волчанки, хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии, автоиммунной анемии, синдрома Сьоргена и многих других заболеваний. Синдром хронической усталости может быть первой болезнью, не считая известных автоиммунных болезней, на которой был опробован ритуксимаб.

Исследования.

B-Lymphocyte Depletion in Myalgic Encephalopathy/ Chronic Fatigue Syndrome. An Open-Label Phase II Study with Rituximab Maintenance Treatment. Fluge Ø, Risa K, Lunde S, Alme K, Rekeland IG, Sapkota D, Kristoffersen EK, Sørland K, Bruland O, Dahl O, Mella O. PLoS One. 2015 Jul 1;10(7):

После двух инъекций в первые 2 недели (500 мг/м2 (максимум 1000 мг)) Ритуксимаб вводился ещё четыре раза – через 3, 6, 10 и 15 месяцев (500 мг/м2 (максимум 1000 мг)), за пациентами наблюдали минимум 3 года. Участники каждые 2 недели оценивали уровень своих симптомов и качество жизни в отношении здоровья с использованием SF-36. До введения и через 3,6, 10, 15, 20, 24, 30 и 36 месяцев оценивались субпопуляции лимфоцитов, включая ко-рецепторы CD19.

В попытке увеличить эффективность ответа, семи пациентам, которые показали медленное и постепенное улучшение после 12 месяцев, было введено 6 дополнительных инъекций с интервалом в два месяца.

Участники.

Это происходило в Норвегии, но состав участников был таковым, что мог встретиться где угодно. 69% участников женского пола, 31% — мужского. Средний возраст 40 лет, средняя длительность болезни – 9 лет. Тяжесть болезни варьировалась от мягкой (n = 5), средней/мягкой (n = 4), средней (в основном прикован к дому) (n = 13), средней/тяжёлой (n = 4), тяжёлой (постельный режим) (n = 3). Почти 60% ассоциировали со своей болезнью вирусную инфекцию, 34% не ассоциировали и 7% не были уверены.

Несколько пациентов ранее получали инъекции ритуксимаба, но пережили релапс; трое получали его без какой-либо реакции впоследствии. 9 пациентов в предыдущем исследовании получали плацебо. Все отвечали критерию Fukuda and Canadian Concensus Criteria для МЭ/СХУ.

Результаты.

Респонденты.

Как и в первой попытке, более 60% участников говорило о значительном клиническом улучшении. Например, они достигли улучшения в оценке усталости, которая держалась на отметке ≥ 4.5 по меньшей мере шесть недель подряд. 14, или 78% тех, кто с этим столкнулся, были объединены в группу «активных респондентов», и 4 (22%) – в группу умеренных.

Имеются некоторые доказательства, что активные респонденты приблизились к полноценному функционированию, а некоторые полностью восстановились. С их средними оценками SF-36 демонстрировавшим значительное улучшение, похоже, что многие из участников действительно отреагировали на лечение.

Средняя оценка социального функционирования, которая показывает, насколько ограничен человек в возможности вести полноценную социальную жизнь, выросла с 18,4 до 70,8, средняя оценка жизнеспособности утроилась с 17,7 до 61,3, средняя оценка физического функционирования – действительно сложный для улучшения показатель при МЭ/СХУ – практически удвоилась (42,9 – 83,3), и оценки боли более, чем удвоились (с 32,2 до 72,3).

В конце исследования средний показатель SF-36 у респондентов отвечал популяционным нормам; использование этого теста не позволяет отличить их от здоровых людей. Это не значило, что они все выздоровели, для этого тест недостаточно точен, но наблюдалось значительное улучшение.

Специальное устройство подтвердило результаты: количество шагов, которые респонденты проходили к концу исследования, показывало, что они были настолько же активны, как и обычные люди.

Не респонденты.

10 человек, на которых не подействовало лечение, действительно оказались к нему нечувствительны. Не было никаких значительных улучшений показателей в показателях SF-36. Похоже, что большинство респондентов довольно хорошо справляются, тогда как с остальными не происходит ничего.

Поддержание здоровье – стратегия поддержания в основном работает.

Стратегия поддержания (предоставления ритуксимаба более часто для более длительного эффекта) была преимущественно успешна. Те, у кого наблюдались реакции, реагировали положительно. Кто нет – вообще не реагировали.

Длительность ответа варьировалась от 25 недель (половина года) в первом исследовании до практически 100 недель (2 года) при продолжающихся инъекциях во втором. Респонденты дольше оставались здоровыми и после отказа от лекарства. Три года после начала лечения и спустя 1,5 года после последней инъекции действие сохранялось для порядка 60% респондентов. Некоторые пациенты хорошо себя чувствовали.

«11 из 18 респондентов 3 года спустя начала лечения всё ещё были в ремиссии, и у некоторых не было симптомов на протяжении 5 лет», — Fluge

Тесты на B-лимфоциты показали, что количество лимфоцитов у всех респондентов вернулось к норме, что позволяет строить предположения о перезагрузке системы. Если у них была автоиммунная проблема, в течение долгого периода иммунного подавления она исчезла.

Однако продолжающиеся инъекции лекарства повысили длительность ответа не у всех; около 40% пережило релапс спустя год после последней дозы.

Больше не значит лучше (если только это не)…группа.

Более частое применение ритуксимаба (в конце первого года) пациентами с изначально средним ответом не превратило их в «активных респондентов». Однако один человек, которые не отвечал в первом исследовании с двумя дозами, ответил на пять доз во второй попытке.

Увеличение дозы ритуксимаба на ранних стадиях может помочь, но если год повышенной дозировки не помогает, то время попробовать что-то ещё. Пока неясно, почему некоторые люди отвечают, другие – нет. В попытке понять это применяется сложный анализ иммунной системы.

Проблемы

Плацебо-эффект.

Есть сложности с отсутствием контрольной группы. Никакое лечение не получит одобрения без использования контрольной группы плацебо; однако я сомневаюсь, насколько серьёзная проблема с плацебо. Возможно, длительное время до наступления реакции (несколько месяцев) и её длительность (до полутора годов) позволяет предположить, что это всё же не плацебо-эффект.

Размер выборки.

Более серьёзной проблемой представляется маленький размер выборки. Пока у нас есть данные небольшого количества популяции МЭ/СХУ в этнически гомогенном регионе (Плюс исследований в Норвегии в том, что они могут сделать всё довольно быстро; минус – что в этой стране нет того этнического разнообразия, которое есть в Америке).

Самый серьёзный вопрос в отношении двух исследований пока – насколько участники отражают популяцию людей с МЭ/СХУ в целом.

Мы можем сказать, что в подпопуляции ритуксимаб оказывает положительное, и иногда очень положительное воздействие, но мы не знаем, насколько велика подпопуляция. Полагаю, что процент положительной реакции станет меньше, когда лекарство начнут пробовать больше типов людей с МЭ/СХУ. Но даже 20-30% положительной реакции уже будет здорово.

Результаты мультицентрового исследования не будут доступны вплоть до 2017-18 годов. Если исследование с 152 участниками пройдёт хорошо, сложно представить, по крайней мере с точки зрения дилетанта, что в Америке не подхватят это и не проведут крупных исследований. Инфраструктуре и сети врачей нужно участвовать в крупном исследовании. Им просто потребуется доступ к лекарству. Со всеми федеральными отчётами о необходимости лучшего лечения нужно найти способ провести крупное исследование.

Исследование пациентов с тяжёлой формой СХУ.

Пока в отдельном исследовании никто из четырёх пациентов с тяжёлой формой МЭ/СХУ не ответил на ритуксимаб. Оценивалось ещё четыре пациента, но им не было показано использование этого сильного лекарства в тот момент.

Автоиммунный вопрос – если это выглядит как утка…

Синдром хронической усталости с женской доминантой, частой провоцируемостью инфекциями, симптомами и изменениями, которые иногда возникают при беременности, сразу позволили предположить, что по крайней мере частично это является автоиммунным расстройством.

Автоиммунная гипотеза Fluge и Mella связывает вместе несколько аспектов МЭ/СХУ. Сперва инфекция провоцирует организм на производство антител, которые нацеливаются на кровяные сосуды, уменьшая тем самым количество крови, поступающей к тканям. Уменьшенное поступление кислорода к митохондриям приводит к усталости, пониженной аэробной способности и проблемам с упражнениями. С учётом огромной потребности мозга в кислороде это также объясняет и туман в голове. Несколько исследований также показывают проблемы с мышцами и мозгом, вопрос в том, являются ли антитела причиной или следствием.

Пока результаты исследований ритуксимаба позволяют предположить, что аутоантитела играют роль по крайней мере для подпопуляции пациентов. Как и раньше, респондентам потребовалось время, чтобы отреагировать на лекарство. Эти несколько месяцев – время, которое потребуется ритуксимабу, чтобы избавить организм от аутоантител. Временная задержка позволяет предположить, что имеет место аутоиммунный процесс. Повышенный процент автоиммунитета (41%) у родственников первой степени поддерживает автоиммунную гипотезу; генетическая предрасположенность часто присутствует в аутоиммунных расстройствах.

Скоро мы увидим статью с объяснением гипотезы Fluge/Mella и исследование со 150 участниками поможет оценить, насколько она верна.

Норвегия!

Стоит ещё раз отметить, какую значительную роль сыграла небольшая Норвегия. Размер не всегда играет значение, а порой он становится препятствием. Двое норвежских учёных дали начало исследованиям с использованием ритуксимаба, норвежские правозащитники собрали деньги и оказали давление на норвежское правительство, чтобы стало возможным то, что больше нигде не было возможным, — финансировать и привести в действие крупное и дорогое экспериментальное исследование. Они не только сделали это, но и сделали быстрее, чем все остальные.

Страшно зависеть от маленькой страны с практически отсутствующей историей исследований МЭ/СХУ или от частных источников финансирования в другой стране. Если ритуксимаб сработает – сложно представить, что не будет хотя бы какой-то реакции – сообщество людей с МЭ/СХУ по всему миру будет в долгу у двух докторов, норвежских правозащитников и норвежского правительства.

Англия на борту. Похоже, что правозащитники Англии под действием их ужасных обстоятельств стараются сильнее, когда доходит дело до присоединения к актуальным исследованиям. С июня 2013 года Invest in ME собрали более $600,000 для собственного исследования с использованием ритуксимаба. Согласно словам доктора Jonathan Edwards, пионера в использовании ритуксимаба при лечении автоиммунных заболеваний, у Invest in ME сейчас достаточно денег на проведение небольшого исследования с 30-40 участниками. Это замечательно, и Норвегия уже запустила гораздо более крупное исследование и на годы опережает всех. И важен быстрый старт, с учётом, сколько времени отнимают эти пробы лекарства  и как долго занимает получение одобрения лекарства.

Временная развёртка ритуксимаба.

Посмотрим на то, что происходит с ритуксимабом по времени. Fluge и Mella определили своих первых отвечающих на ритуксимаб пациентов с МЭ/СХУ в 2004 году. Их кейс-стади с тремя участниками было опубликовано в 2009 году. Их исследование с 30 участниками и контрольной группой было опубликовано в октябре 2011 года. Они начали мультицентровое исследование с 152 участниками в конце, если я правильно помню, 2014 года. Это исследование должно завершиться в конце 2016/начале 2017 года. Потребуется время для анализа результатов и их последующей публикации. Возможно, мы увидим доклад в начале 2018 года. Вы можете сказать, что это прогресс, перейти от маленького кейс-стади в 2009 году к большому мультицентровому исследованию в начале 2014 года, и возможно так и есть, но это всё ещё 5 лет жизни пациента с МЭ/СХУ.

Большая задержка.

Многие из инновационных исследований, как вовне, так и внутри публичной сферы, проводятся в Америке, но исследования с ритуксимабом могли бы никогда не появится.

Примечание переводчика: Я пропустила небольшую часть этой статьи, которая касалась активности Великобритании и Норвегии в исследованиях действия ритуксимаба, и бездействия Америки.

Заключения.

Значительным результатом стало увидеть, что практически половина исследуемой популяции достигает нормальных или почти нормальных показателей SF-36 и уровня активности спустя три года. Конечно, это маленькое исследование, но всё равно вдохновляет, что были обнаружены практически одинаковые показатели (более 60%).

Это исследование также показывает, что более частое использование ритуксимаба уменьшает количество релапсов по сравнению с меньшей дозировкой в первом исследовании, и предоставляет больше доказательств, что это мощное лекарство в общем и целом безопасно для использования при МЭ/СХУ.

Какими бы обещающими результаты первых двух исследований не были, нужно заметить, что это небольшие исследования и в более крупных есть большая вероятностью столкнуться с неожиданными результатами. В более крупном используется тот же протокол лечения, что и в первых. Его результаты, по всей видимости, будут опубликованы только через несколько лет. В настоящее время это исследование подтолкнуло сторонников когнитивно-бихевиоральной терапии взывать к проведению более крупных исследований, тогда как небольшое исследование в Великобритании сейчас на этапе становления (вы можете поддержать его здесь).

Реклама

Добавить комментарий

Заполните поля или щелкните по значку, чтобы оставить свой комментарий:

Логотип WordPress.com

Для комментария используется ваша учётная запись WordPress.com. Выход / Изменить )

Фотография Twitter

Для комментария используется ваша учётная запись Twitter. Выход / Изменить )

Фотография Facebook

Для комментария используется ваша учётная запись Facebook. Выход / Изменить )

Google+ photo

Для комментария используется ваша учётная запись Google+. Выход / Изменить )

Connecting to %s